幹細胞是癌症元兇？

癌症的幕後殺手是幹細胞?

撰文╱克拉克（Michael F. Clarke）、貝克（Michael W. Becker）


翻譯／涂可欣
 
 
自從30年前人類向癌症宣戰後，至今已獲得幾項重要斬獲：例如某些兒童癌症，過去一旦診斷出來就等於宣判死刑，現在則有85%的病童可存活下來；還有些新開發的藥物可以控制癌症，延長患者生命，像是2001年核准的基利克（Gleevec），可用來治療慢性骨髓性白血症（CML）。基利克的臨床治療效果極為成功，許多服用基利克的癌症病患，現在病情都處於緩解狀態；但有強烈證據顯示，這些病患並未完全痊癒，他們體內仍有一群惡性細胞尚未被殲滅。




傳統看法是：只要人體內殘留任何癌細胞，癌症就可能復發，因此目前大部份的治療策略，都是殺死越多癌細胞越好。但是這種處理方式並不一定成功，尤其是罹患最常見的惡性實心腫瘤、且病程較後期的患者，預後通常都不佳。



此外，我們現在也知道，對於CML和其他少數癌症，只有當中極小比率的腫瘤細胞能造成新的癌組織；若想根除癌症，針對這些特定細胞將會更有效，因為它們才是促成新癌細胞生長的禍首，也很可能是腫瘤惡化的根源。這些細胞就是癌症幹細胞。一般相信，癌症幹細胞原本是正常的幹細胞，或者是由幹細胞分生出來、尚不成熟的前驅細胞，之後才轉形成癌細胞。



「癌症是由一小群惡性幹細胞所造成」的這個概念並不算新。一般認為，幹細胞的研究，正式開始於1950和1960年代的實心腫瘤和血液癌症研究；我們對健康組織生長發育的認識，有許多就是觀察這些過程出錯的結果而得來。



到了今日，幹細胞研究更有助於我們了解癌症。過去50年來，科學家對於調控正常幹細胞表現及其衍生子代的機制，已有詳盡的認識。這些知識讓科學家發現到，腫瘤內的癌細胞也有著類似的層級結構，為幹細胞引發癌症的理論提供了支持證據。要成功斬除癌症幹細胞，首先我們需要了解一個正常的幹細胞是怎麼變壞的。



層級行為



人體是個高度區劃的系統，由獨立的器官和組織所構成，它們各自擔負不同的重要功能，而維續了生命。然而構成組織和器官的細胞，壽命通常並不長：今天覆蓋在我們身體外層的皮膚，和一個月前的皮膚並不相同，因為表層的皮膚細胞會不斷脫落，由下層細胞取代；腸道的內襯細胞數週就更新一次；具凝血功能的血小板生命週期只有10天。



我們全身上下都有同一套機制，來維持各組織中運作細胞的數目；事實上，所有複雜生物體內都保存了相同的這套機制。它的核心是一小群長壽的幹細胞，可以像工廠般源源生產具功能的細胞。製造過程中，每一步驟都有嚴格的組織和調控，讓幹細胞的子代一代比一代特化。



要解說這套機制，最佳範例就是血液細胞和免疫細胞所屬的造血家族。所有血液和淋巴液中的功能性細胞，全都衍生自骨髓內的造血幹細胞。在成人骨髓細胞中，造血幹細胞佔不到0.01%，然而這些稀有的細胞卻能形成多種中度分化的前驅細胞，這些前驅細胞又經過數個階段的分裂和分化，製造出多種成熟的功能性細胞，類別涵蓋可防禦感染的細胞，以及攜帶氧氣至各組織的細胞。當細胞具備了最終的特定功能時，它也失去了所有增生或改變指定功能的能力，我們稱這樣的狀態為終末分化。



在製造功能性細胞的過程中，幹細胞卻可利用獨特的自我更新能力，始終保持在未分化狀態：在形成新組織細胞的第一步，幹細胞會分裂成兩個細胞，其中一個子細胞仍維持幹細胞的身份，讓幹細胞總數保持固定，另一個子細胞則走向特化之路，產生前驅細胞繼續分裂繁殖，來因應生物體的需求，快速增生特定的造血細胞類型。



經由自我更新來再造自己，是界定幹細胞最重要的特性，它讓幹細胞具備不朽的壽命和無限繁殖的潛能。相對的，前驅細胞在繁殖時也有一定程度的自我更新能力，但它們會受到內部計算機制的限制，只能進行一定次數的細胞分裂。而隨著前驅細胞子代的分化程度越來越高，其增殖能力則遞減。



這項特性的實質意義，可從移植造血幹細胞或其子代細胞的實驗觀察出來。科學家先以放射線摧毀小鼠的骨髓造血系統，再將前驅細胞或造血幹細胞移植入這些小鼠的骨髓。植入的前驅細胞雖可繁殖，並暫時恢復造血功能，但在4~8週後，這些細胞就全死了。但若移植的是造血幹細胞，則一次手術即能恢復小鼠終生受用的整個造血系統。

 
科學家熟知造血系統的層級組織已超過30年，但直到最近才確認出其他組織的類似層級系統，其中包括了腦、乳房、前列腺、大腸、小腸和皮膚。在這些組織，幹細胞的行為也受到相同的調控原則所影響；包括幹細胞的數目和個別細胞的命運，都有特別的機制來控制。舉例來說，有數個基因以及其活性所引發的一些連串反應（又稱為基因路徑），在控制幹細胞的命運和功能上，扮演了關鍵性的角色；這當中包括了Bmi-1基因、凹口基因、音速小子基因和Wnt基因所指揮的傳訊路徑。這些基因大部份都不是由研究幹細胞的科學家所發現，而是癌症研究人員發現的，因為這些傳訊路徑也與癌症的發展有關。




科學家已注意到幹細胞和癌細胞之間的許多相似性。我們對惡性腫瘤的標準定義，就包括了癌細胞能夠無盡生存和繁殖、入侵鄰近組織和轉移到身體其他部位的能力。事實上，癌細胞已經擺脫了原本應該嚴密控制細胞身份和繁殖所受的規範。



而能夠自我更新的正常幹細胞，原本就具備豁免權，不受一般細胞壽命和繁殖規則的限制。幹細胞能夠分化出多種細胞類型的能力，讓它們能製造出器官或組織所需要的所有不同成員，而這又是腫瘤細胞和幹細胞相似的一項重要特徵。腫瘤裡面也包含了多種細胞類型，幾乎就像是一個混亂版的完整器官。此外，科學家也發現，造血幹細胞會因應受傷的信號，移動到身體較遠的其他部位，而癌細胞也會遷移。



健康幹細胞受到嚴格的基因調節，無限生長和分化的能力受到了控制；一旦移除這些控制機制，結果就會和癌症的情形非常相像。這些共同性以及越來越多的實驗證據顯示，幹細胞的調控機制失靈，可能就是癌症萌發、癌細胞獲得不朽生命和擴散到其他部位的根本原因。



致命弱點



在某些組織（特別是腸道和皮膚等細胞汰換率高的組織）中，存在著幹細胞來替補衰老和受損細胞，這樣的系統看來極為複雜且沒有效率。如果生物體內所有細胞都能夠在需要時增生，修補受損的鄰居，不是會方便許多嗎？表面上看來或許如此，但這也會讓動物體內的所有細胞，都可能轉變成癌細胞。



一般認為，癌症的形成是因為細胞的一些關鍵基因累積了致癌性變化，因而導致細胞發生異常生長和轉變。而基因突變往往來自直接的傷害，像是細胞暴露在放射線或化學藥劑之下，但也可能是在細胞分裂的複製基因過程中，發生了隨機錯誤。在那些最常發生癌症的器官中，幹細胞數量稀少，成為突變儲存槽的機率似乎較小；然而幹細胞卻也是這些器官中唯一的長壽細胞，因此它們最有可能累積基因損害。



幹細胞的長壽確實可以解釋，為什麼許多癌症是在組織暴露於放射線之後幾十年才出現：在最初的傷害之後，健康細胞又發生了一連串突變，最後才轉變為癌細胞。幹細胞除了可累積並保存這些致癌突變外，還具有強大的增殖能力，使它成為癌化的理想目標。自然界嚴格控制著自我更新，因此相較其他缺乏自我更新能力的細胞，幹細胞只需要較少的突變，即可轉變為癌細胞。



有了這些認識，幹細胞可能的癌化途徑就豁然開朗了。其中一個模型是突變發生在幹細胞本身，使它們在啟動自我更新上不再受到控制，而製造出一群有癌化傾向的幹細胞。促使癌細胞增生形成腫瘤的後續突變，則可能發生在幹細胞，也有可能發生在它們的子代，即已定向分化的前驅細胞。第二種模型則認為，致癌性突變最初發生在幹細胞，但最後轉變為癌症的步驟，卻發生在已定向分化的前驅細胞，不過在這種情況中，已無自我更新能力的前驅細胞，需以某種方式再度獲得自我更新力。



目前，從不同的癌症例子中，都可找到支持兩種模型的證據，至少我們知道有一個例子是兩種狀況都有，分別影響著疾病的不同階段。在慢性骨髓性白血症中，白血球細胞有兩個基因錯誤融合在一起；如果將這段融合基因注射到正常的造血幹細胞，幹細胞就會轉變為白血症幹細胞。慢性骨髓性白血症若未接受治療，一定會發展成急性白血病，這種情況又稱為急性轉化期（blast crisis）。美國史丹佛大學醫學院的傑米森（Catriona Jamieson）和魏斯曼（Irving Weissman）發現，在急性轉化期的骨髓性白血症病患體內，導致病情惡化成這種猛暴形式的額外基因突變，賦予了特定前驅細胞自我更新的能力。



「緝」而不捨



過去10年來，幹細胞可能癌化和某些癌細胞具有幹細胞特徵的證據，強化了「腫瘤生長是由一小群類似幹細胞的癌細胞所造成」的觀念。這個學說已存在相當時日，但過去一直欠缺驗證該學說所需的技術。



1960年代，已有少數科學家開始注意到，腫瘤內不同的細胞族群，形成新腫瘤組織的能力並不相同。1971年，加拿大多倫多大學的帕克（C. H. Park）和同事表示，從原始（或稱原發）骨髓瘤（影響骨髓漿細胞的癌症）分離出來的細胞，增殖能力有很大的差異。然而當時帕克他們無法明確解釋這個現象，因為至少有兩種可能的情況。第一種解釋是，所有培養的細胞都具有相同的繁殖能力，只是實驗時恰巧只有其中一些細胞進行了分裂繁殖；第二種解釋則是，腫瘤內有不同層級的細胞，其中癌症幹細胞分生出不具腫瘤生成性、也就是不具繁殖能力的細胞。


取自：http://sa.ylib.com/read/readshow.asp?FDocNo=889&DocNo=1412 (2010/08/16)
科學人雜誌  2006年8月號